Baranello, Laura – Targeting Topoisomerase Regulation of Oncogenic Growth

Bakgrund

Cancer är en biologiskt komplex sjukdom och är idag en av de vanligaste dödsorsakerna. Blockering av topoisomeras-enzymer (TOP1 och TOP2) är en av hörnstenarna i dagens cancerbehandling, och används mot flera vanliga tumörtyper, såsom bröst-, kolon-, lung-, och äggstockscancer. Trots deras goda anticancereffekt begränsas användningen av dagens topoisomeras-hämmande läkemedel av deras toxiska effekt på friska celler. Att utveckla nya -topoisomeras-inhibitorer som enbart hämmar tumörceller är därför av stor betydelse, men för att nå detta mål krävs fördjupad kunskap om de mekanismer som reglerar topoisomerasernas cellulära aktivitet.

Beskrivning

Detta projekt ämnar definiera de molekylära mekanismer som reglerar topoisomerasernas roll i RNA-transkription. I mitt arbete, som publicerats i den välrenommerade tidskriften Cell, visar jag att TOP1 kontrolleras av andra enzymer och inte är konstant aktivt som tidigare trott. I mitt senaste arbete, som är i revision i Cell, visar jag att oncoproteint MYC interagerar med topoisomeraser och stimulerar deras aktivitet för att främja snabb cellulär tillväxt. Våra fynd gör MYC/TOP-systemet till en attraktiv kandidat för utveckling av läkemedel som inriktar sig på topoisomerasernas aktivering i behandling av MYC-drivande tumörer.

Mål

Genom att använda biokemisk analys, sekvenseringsmetoder och drog-screening, kommer jag att karaktärisera hur MYC reglerar topoisomeraser och identifiera läkemedel som inriktar sig på MYC/TOP-samspelet. Faktum är att jag redan har utvecklat en läkemedelscoctail som har hög anticancerpotential men minskad toxicitet. Denna cocktail vill jag nu testa i prekliniska modeller av kolon- och bukspottskörtelcancer. Arbetet kommer att leda till identifiering av en ny strategi för skonsammare cancerbehandlingar som kan testas i framtida kliniska prövningar för att förbättra både överlevnad och livskvalitet hos cancerpatienter.