Palmer, Ruth Helen – Exploiting an arsenal of ALK-driven model systems to investigate novel therapeutic approaches in neuroblastoma.

Bakgrund

Anaplastiskt lymfomkinas (ALK), ett kinas, identifierades som ett kromosomal rearrangemang, t(2; 5) NPM-ALK i Non-Hodgkins lymfom. ALK är en gen som ofta påträffas i kromosomala rearrangemang vilket leder till oreglerad ALK-aktivering. Ett exempel är ALK rearrangemang i icke-småcellig lungcancer med genen EML4, vilket också var startskottet för läkemedelsföretag att utveckla hämmare mot ALK. ALK är också muterat i cirka 10% i neuroblastom, vilket är en barncancerform. Mutationer medför att ALK alltid är konstitutivt aktivt vilket kan blockeras med ALK-hämmare. Vårt mål är att förbättra de kliniska effekterna i ALK-positiva tumörer.

Beskrivning

Identifieringen av konstitutiv ALK-signalering i neuroblastom öppnade många nya dörrar för förståelse och hopp om nya molekylära mål för behandling, även nya och mer specifika hämmare mot ALK. De nya medicinerna mot ALK har visat mycket goda resultat men det finns fortfarande många frågor kvar att svara på. Vilka är bästa terapeutiska metoderna, vad är potentialen för kombinatorisk behandling. I vår forskningsplan fortsätter vi våra studier av ALK-medierad signalering med hjälp av studier av Drosophila melanogaster- och mus-modeller. Vi har flera neuroblastommodeller till vårt förfogande som vi använder på ett translationellt sätt.

Mål

Vi vill kartlägga signaltransduktionsvägar som regleras av ALK-receptortyrosinkinaset. Vi vill identifiera nyckelkontroll-hubbar och förstå deras funktionella inverkan under normal tillväxt, tumörtillväxt och under utvecklingsprocesser. Vi identifierade ALK-liganden för ryggradsdjur 2015 och vi vill förstå hur liganden verkar för att stimulerar ALK. För att göra det enklare tar vi hjälp av, Drosophila melanogaster och våra unika musmodeller för neuroblastom, tillsammans med biokemiska analyser. Specifikt strävar vi efter att identifiera och karaktärisera ALK-signalförlopp och deras funktionella betydelse för tumörutveckling.