Schulte, Gunnar – Conceptual development of a Frizzled-targeting anticancer therapy – from molecular aspects to compound development

Bakgrund

Vissa tumörer är beroende av en överaktiv signalväg där WNT proteiner aktiverar Frizzled ytreceptorer i tumörcellerna. WNT/Frizzled signalkaskaden styr överlevnad och celldelning i tumörceller och bidrar på så sätt till tumörtillväxt. Bl a visar ändtarm-, pankreas-, hud- och brösttumörer ökad aktivitet av WNT/Frizzled signaler. Baserad på våra nya forskningsrön att det är faktiskt möjligt att utveckla småmolekylära läkemedel som direkt påverka Frizzled så föreslår vi här olika farmakologiska tillvägagångssätt att bromsa WNT/Frizzled beroende celldelning och metastatisering och på så sätt skapa nya behandlingsmöjligheter för cancer.

Beskrivning

Med ny utvecklad metodik kommer vi studerar i detailj hur Frizzled ytreceptorer aktiveras. Genom att bättre förstår aktiveringsmekanismerna kommer vi kunna slå tillbaka och minska FZD aktiveringen med specifika läkemedel. Vi kombinerar grundforksning kring receptor aktivering med läkemedlesutveckling. De nya substanserna som vaskas fram kommer att testas i olika relevanta, prekliniska cancermodeller och vidareutvecklas mot möjlig klinisk använding. Tanken är att skapa nya läkemedel genom en mekanism-baserad och struktur-driven process som minskar överaktiv Frizzled signalering i tumörer såsom t ex FZD5 i pankreascancer.

Mål

Med de föreslagna experimenten kommer vi ökar förståelsen för regleringen av tumörorsakande WNT och Frizzled signaler i olika tumörformer. En bättre förståelse kommer också att öppna nya angreppspunkter för terapi. Dessutom har vi nu möjlighet att skapa läkemedel som direkt påverkar Frizzled receptorer. Sådana substanser varit eftertraktade i decennier men metodologin saknades för att ta fram dem. Detta första steget i framtagning av substanser som påverkar Frizzleds kommer möjliggöra en ny terapistrategi för cancerterapi. Substanserna kommer båda vara viktiga för cancerbehandlingen samt för en avancerad preklinisk forskning kring Frizzleds.