Treatment of cancer by elevating mutation rates

Bakgrund

Cancer beror på mutationer i DNA. En del mutationer bidrar till att noggrannheten vid kopieringen av DNA försämras vilket leder till ännu fler mutationer. Andra mutationer förändrar cellens yta. Förändringar på cellytan (neoepitoper) känns igen av immunförsvaret som aktiveras, cancercellen ses som kroppsfrämmande och elimineras. Cancercellen försvarar sig genom att blockera immunförsvarets attack. Utvecklandet av antikroppar som neutraliserade cancercellernas försvarsmekanism var därför ett terapeutiskt genombrott. Tidigare svårbehandlade cancrar kan nu behandlas med immunoterapi om cancercellerna har neoepitoper som aktiverar immunsystemet.

Beskrivning

De nya immunoterapierna fungerar tyvärr inte på alla cancrar – kanske eftersom vissa cancerceller inte är så ytförändrade att de aktiverar immunförsvaret. Vi vill därför öka mängden mutationer, och som följd neoepitoper, på cancercellsytan. Vi har lyckats öka mängden mutationer hos odlade cancerceller genom att odla cellerna med extra deoxynukleosider som cellen använder för att skapa DNA-byggstenar. Nästa steg är att transplantera in cancerceller i möss och öka mängden mutationer hos cancerceller i en organism med fungerande immunförsvar, genom behandling med deoxynukleosider baserat på vad vi lärt oss från cellodlingsförsöken.

Mål

Målet med detta projekt är att hitta en metod att öka antalet mutationer och skapa fler neoepitoper på cellytan hos cancerceller utan att samtidigt öka antalet mutationer i normala celler. Vi kommer att undersöka hur behandling med deoxynukleosider påverkar mängden mutationer och cellyteförändringar hos celler i normal vävnad och i cancertumörer. Vi hoppas att kunna öka antalet neoepitoper på cancercellerna så att immunförsvaret - med eventuell extra stimulering - aktiveras och dödar cancercellerna utan att normal vävnad påverkas. Om hypotesen stämmer kommer fler cancersjukdomar kunna elimineras av det egna immunförsvaret.