Li, Jin-ping – Heparanase and heparan sulfate in cancer – potential therapeutic targets

Bakgrund

Heparansulfat (HS) är en typ av långa sockerkedjor, på och utanför celler. Dessa ”socker” används inte för energiförsörjning utan har andra viktiga biologiska funktioner. HS binder till proteiner såsom tillväxtfaktorer och cytokiner och kontrollerar härigenom olika processer i kroppen. Enzymet heparanas klyver HS och påverkar således den styrande aktiviteten hos sockerkedjorna. Våra tidigare studier visar att ett brett spektrum av cancertumörer producerar avsevärda mängder heparanas, vilket bidrar till tumörtillväxt och dålig prognos. Således är utveckling av heparanas-hämmare angeläget som ett led i utveckling av nya läkemedel mot cancer.

Beskrivning

Vi kommer att: 1) undersöka strukturella egenskaper hos HS i tumörcellinjer för att se hur dessa skiljer sig från HS i motsvarande frisk vävnad; 2) ta reda på funktionen hos heparanas vid tillväxt av celler och tumörutveckling; 3) framställa nya substanser riktade mot interaktionen mellan HS och tillväxtfaktorer samt för hämning av heparanas. För att nå dessa mål kommer vi i samarbete med internationellt kolleger. De framställande substanserna kommer testas med avseende på hämning av tumörtillväxt, dels i cellkulturer men också i våra unika stammar av transgena möss, vilka överuttrycker heparanas eller saknar uttryck helt.

Mål

Studien förväntas klarlägga nya mekanismer hos HS och heparanas i deras aktiva roll för utveckling och progression av cancer. Baserat på informationen om de strukturella egenskaperna hos HS i olika cancerceller, kommer vi att kunna framställa nya substanser som specifikt kan inhibera heparanas men också tumörfrämjande aktivitet hos HS. Eftersom mängden heparanas i de flesta tumörer, oavsett cancertyp, korrelerar med en negativ utveckling av sjukdomen, är det vår övertygelse att en effektiv heparanas-hämmare skulle innebära ett avsevärt avancemang för cancerbehandling generellt.